虐杀原型2，自从玩家已经在初代消耗了大量功夫来打造Alex Mercer和他的超能力，已经无可提升的空间了，所以团队做出了这样的决定。因为他实在非常强大，为了仍然将其纳入续作，团队迸发创意将其纳入了敌人的一方。
“我们决定将其制作成敌人，不过也是很有趣的敌人，”首席设计师John Howard说道。“随后创建了一个新主角，这时你拥有了两大有趣的角色。”
游戏里，你将扮演James Heller，一位在爆发潮失去其家庭的人。Alex Mercer，是释放这场爆发潮的原因。同样也影响了James Heller，一连串的事件和James Heller VS Alex Mercer的对决将登场。